Сайт для патологоанатомов    Главная
Телепатология
   
     Чат
 Форум
 Файлы
 Ссылки
  Логин: Пароль:


  Поиск:  
Главная
Наши пользователи
Телепатология


ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА - 2

Фундаментальная медицина © В. Н. ТИТОВ, 2005 УДК 612.018.2:577.175.722 В. Н. ТИТОВ ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА: ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ИНСУЛИНА КАК ФАКТОРА ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЭНЕРГИЕЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛОКОМОЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва Почти за вековую историю исследования инсу¬лина (Инс) и его функции анатомами и эмбриоло¬гами, физиологами и биохимиками, молекулярны¬ми биологами и клиницистами опубликованы де¬сятки тысяч статей. Однако до настоящего времени сахарный диабет остается одной из наиболее рас¬пространенных

Новая страница 1

© В. Н. ТИТОВ, 2005 УДК 612.018.2:577.175.722

 

В. Н. ТИТОВ

 

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА: ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ИНСУЛИНА КАК ФАКТОРА ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЭНЕРГИЕЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛОКОМОЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

 

Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ, Москва

 

Почти за вековую историю исследования инсу­лина (Инс) и его функции анатомами и эмбриоло­гами, физиологами и биохимиками, молекулярны­ми биологами и клиницистами опубликованы де­сятки тысяч статей. Однако до настоящего времени сахарный диабет остается одной из наиболее рас­пространенных патологий и одной из основных причин смерти во многих странах мира. К тому же не до конца понятны функциональные взаимоот­ношения в системе гуморальной, гормональной ре­гуляции, о чем свидетельствует термин "контрин-сулярные" гормоны и функциональное противо­поставление гормонов. Остается не вполне ясной биологическая целесообразность того, что Инс ре­гулирует метаболизм не только углеводов — глю­козы (Глю), но и липидов — насыщенных (нЖК) и ненасыщенных жирных кислот (ннЖК), но не ока­зывает влияния на эндогенные и эссенциальные полиеновые ЖК (ЭСпЖК).

Мы предлагаем рассмотреть функцию Инс с по­зиций фундаментальной медицины, которая реша­ет клинические проблемы с использованием мето­дических приемов общей биологии и положений физической химии. Методическими приемами биологии, которые мы используем, являются:

—  единение структуры и функции [4];

—  единение    основных    этапов    становления функций в фило- и онтогенезе [6];

—  единая технология становления в филогенезе функциональных систем [13];

—  единение многоклеточного организма in vivo и автономная регуляция каждой из клеток [9];

—  последовательное становление в филогенезе функциональных систем и их зависимость от усло­вий внешней среды [14], действие которой опреде­ляют физико-химические факторы [1, 15].

В биологии под функцией локомоции понима­ют не просто передвижение особи, а длительную, интенсивную физическую нагрузку, обусловлен­ную, например, сезонными перелетами насекомых и птиц, миграцией ракообразных, рыб, морских и наземных млекопитающих.

С помощью методов иммуноморфологии было показано, что в эмбрионе мышей на этапе 25 со­митов а-клетки островков Лангерганса уже синте­зируют глюкагон (Глюк) [38]. (З-Клетки и синтез ими Инс удается выявить на 2 нед позже [16]. У взрослых особей большую часть каждого из остров­ков занимают р-клетки, а а-клетки, которые про-

дуцируют Глюк, расположены по периферии. При моделировании аллоксанового диабета и гибели р-клеток в процессе регенерации в центре островко-вой ткани первыми появляются а-клетки и только позже — Инс-продуцирующие клетки.

Это позволяет полагать, что в филогенезе синтез Глюк происходил в то время, когда дифференци-ровка р-клеток еще не произошла и Инс не было. Различие в 2 нед при 16-недельном эмбриогенезе у приматов и человека [53] дает основание полагать, что в филогенезе Глюк регулировал метаболизм Глю in vivo миллионы лет до того, как синтезиро­ван Инс. До момента синтеза Инс клетки in vivo уже поглощали Глю, были отработаны (in vivo) процессы депонирования Глю в форме гликогена, гликогенолиз и глюконеогенез, механизмы поддер­жания нормогликемии в межклеточной среде; это обеспечило всем клеткам возможность пассивно поглощать Глю.

И в настоящее время живут многоклеточные ор­ганизмы (кишечнополостные), которые не синте­зируют Инс. Они не являются высокоразвитыми, но жизнь их на протяжении миллионов лет ("сидя­чий образ жизни и прием пищи малыми порция­ми") доказывает достаточность регуляторных сис­тем для этих условий. С позиций фундаментальной медицины мы предлагаем рассмотреть:

—  механизмы поглощения in vivo клетками Глю на ступенях филогенеза без Инс;

—  причины,   которые   инициировали   синтез Инс;

—  анатомические, физиологические и биохи­мические изменения, которые последовали за дей­ствием Инс;

—  биологическое обоснование регуляции Инс in vivo метаболизма нЖК и ннЖК;

—  роль Инс в формировании адипоцитов и жи­ровой ткани.

Одноклеточные поглощают Глю путем пассив­ной диффузии через водные микропространства, расположенные между упорядоченными молекула­ми полярных фосфолипидов — фосфатидилхоли-нов [51]. Со времени клетки сформировали порины — трансмембранные каналы, которые образованы интегральными белками с преобладанием р-склад-чатых структур [44]. Позже клетки стали синтези­ровать и выставлять на мембрану глюкозные транс­портеры (Глют) — специализированные белки, в которых доминируют а-спиральные структуры [34].

Глют работают по принципу осциллятора; канал не бывает открыт одновременно с обеих сторон; при переносе глюкозы Глют выраженно меняет свою конформацию (пространственную форму). Чем больше пЖК этерифицировано в фосфолипи-дах мембраны, чем ниже ее вязкость, тем выше ак­тивность Глют и поглощение клетками Глю. Белок переносит Глю как в клетку, так и из клетки по электрохимическому градиенту (градиенту концен­трации). Для поглощения Глю уровень ее в цито-золе должен быть всегда ниже, чем во внеклеточ­ной среде. В физиологичных условиях клетки вы­ставляют на мембрану только несколько процентов Глют, остальные депонированы в микросомах [32]. При гипергликемии во внеклеточной среде клетки усиливают поглощение Глю путем перемещения на мембрану большего числа Глют [40]. Глют перено­сят в клетки Глю путем облегченной, но все-таки пассивной диффузии [45].

Хотя все Глют — это гомологичные белки-пере­носчики, в филогенезе произошла их специализа­ция и клетки разных тканей синтезируют Глют с разными кинетическими параметрами [3]. Глют принято обозначать цифрами в порядке того, как они были описаны. Глют-1 — наиболее древние, их используют эритроциты и клетки гематоэнцефали-ческого барьера [2]; пренатально Глют-1 имеют и миоциты. Глют-2 содержатся на мембране а- и р-клеток островков Лангерганса [57]. Глют-3 обеспе­чивают поглощение Глю нейронами мозга даже в условиях гипогликемии. Инс-зависимые Глют-4 присутствуют на мембране только двух видов кле­ток — поперечно-полосатых миоцитов и адипоци-тов [22]. Глют-5 клетки используют только для по­глощения моносахарида фруктозы; иные моноса­хариды с низкими константами скорости реакции переносят Глют-1.

Регуляторами поглощения клетками Глю (диф­фузия через мембрану, порины и Глют) являются гипергликемия и Глюк. Это происходит путем со­вершенствования механизмов поддержания нор-могликемии в межклеточной жидкости на уровне более высоком, чем в цитозоле, и нормогликемии в клетке на уровне более низком, чем во внекле­точной среде [8]. Избыток Глю все клетки депони­руют в цитозоле в форме гликогена, позже сфор­мировался пул перипортальных гепатоцитов, кото­рые компенсировали гипогликемию в клетках пу­тем активации гликогенолиза и глюконеогенеза. Становление этих процессов регулирует Глюк, по­этому все они не зависят от Инс.

Возможность для клеток постоянно пассивно поглощать Глю из внеклеточной среды обеспечи­вает Глюк. Используя Глют-2 и внутриклеточный сенсор, ос-клетки первыми определяют гипоглике­мию и секретируют Глюк. Гормон активирует в ге-патоцитах гидролиз гликогена (гликогенолиз), синтез Глю de novo (глюконеогенез), выход в кровь Глю восстанавливает нормогликемию. Гликемия и Глюк регулировали поглощение клетками Глю у многоклеточных, пока скелетные мышцы не были развиты, адипоцитов не было, а биологическая функция экзотрофии (питания) в воде протекала медленно и непрерывно. Гипергликемия активиру­ет транслокацию на мембрану дополнительного количества Глют-1, для чего требуется 4 ч; произ­водительность Глют постоянная и зависит только от состояния мембраны [47]. В клетке Глю фосфо-рилирует гексокиназа, образуя глюкозо-6-фосфат; его клетки используют для окисления (гликолиза), образования АТФ или депонируют в форме глико­гена [26]. Глю химически активна, и длительное повышение ее уровня нежелательно ни в клетке, ни в межклеточной среде.

По мере развития организмов, совершенствова­ния добычи пищи изменился и характер индукции субстратом [13]. Периоды обильной еды стали че­редоваться с голоданием. После еды в крови и меж­клеточной жидкости развивалась выраженная ги­пергликемия. Она изменяла осмолярность среды, а гликирование нарушало химический состав струк­турных белков [18]. В филогенезе, мы полагаем, это привело к формированию новой функциональной системы, которая призвана активировать поглоще­ние и депонирование клетками Глю. Действующим началом этой системы явился Инс [41].

Представляется, что в филогенезе начало фор­мирования системы Инс происходило следующим образом:

—  специализация р-клеток островков, форми­рование в них сенсоров гипергликемии [27], синтез и секреция Инс [24];

—  специализация в миоцитах Инс-зависимых Глют-4, которые они стали выставлять на мембра­ну существенно быстрее, чем Глют-1 (40 мин вме­сто 4 ч);

—  фосфорилирование Глю в миоцитах не гек-сокиназой, а более быстрой глюкокиназой [20];

—  синтез рецепторов к Инс [23];

—  перенос на мембрану большего числа Глют-4 и некоторое увеличение их производительности.

Как и гипергликемия, Инс повышает поглоще­ние клетками Глю. Однако гипергликемия и Инс — два разных регулятора.

Гипергликемия обеспечивает клеткам возмож­ность увеличить поглощение Глю, она же активи­рует и синтез Инс. Инс стимулирует в миоцитах транслокацию Глют-4, синтез гликогена, ингиби-рует гидролиз триглицеридов (ТГ) и окисление жирных кислот (ЖК). При гипергликемии Глю по­глощают все клетки и перипортальные гепатоциты; при гиперинсулинемии (гиперИнс) депонирование Глю усиливают миоциты; количество синтезиро­ванного гликогена определено индукцией субстра­том (количество поступившей с пищей Глю). Ги­перИнс невозможна без гипергликемии; гипергли­кемия же миллионы лет активировала поглощение клетками Глю в отсутствие Инс. Нормогликемия (гипергликемия) межклеточной среды дает всем клеткам in vivo возможность поглощать Глю; Глюк нивелирует гипогликемию; после приема пищи (функция экзотрофии) Инс нивелирует гипергли­кемию внеклеточной среды путем активации по­глощения Глю, главным образом Инс-зависимыми миоцитами.

Далее Глюк и Инс, действуя скоординированно, обеспечивают для клеток возможность поглощать Глю путем поддержания ее уровня в межклеточной жидкости в границах нормогликемии. При этом верхний и нижний уровни этого интервала в меж­клеточной среде регулируются разными гормона­ми. Границу нормогликемия—гипогликемия регу­лируют сс-клетки и Глюк; границу нормоглике­мия—гипергликемия регулируют р-клетки и Инс. Раздельная регуляция границ интервала нормогли­кемии обусловливает возможность изолированной патологии — гипо- или гипергликемии. При этом компенсация гипогликемии филогенетически бо­лее старая и совершенная, а компенсация гиперг­ликемии и действие Инс — более молодые и менее совершенные.

Формирование гипергликемии в филогенезе вызвано изменением характера питания — чередо­ванием периодов избытка пищи и голодания. Глюк и Инс — функциональные синергисты : они регу­лируют интервал нормогликемии. При этом Инс, филогенетически более молодой, не оказывает влияния на те процессы, которые миллионы лет до него регулировал Глюк: Инс не ингибирует глико-генолиз, глюконеогенез и секрецию печенью Глю, если в клетках, несмотря на гипергликемию в кро­ви и межклеточной среде, сохраняется гипоглике­мия.

Используя технику эугликемической скобы, можно определить индивидуальные границы эуг-ликемии, которые у пациентов могут не соответст­вовать границам нормогликемии. Сенсоры, кото­рые инициируют секрецию Глюк и Инс, располо­жены в цитозоле а- и р-клеток и фиксируют изме­нение содержания Глю в клетках, а не в межкле­точной среде и крови. Поэтому при диабете типа 2, при нарушении физико-химических свойств мем­бран клеток, когда гипергликемия в крови сочета­ется с гипогликемией в клетках, Глюк активирует в гепатоцитах гликогенолиз, глюконеогенез и сек­рецию Глю.

Изменение условий питания животных в воде и далее на суше потребовало повышения физической активности [5], совершенствования функции локо-моции для активного и длительного перемещения в пространстве: поисков пищи, сезонных миграций рыб и млекопитающих, перелетов насекомых и птиц [8]. Это в первую очередь потребовало совер­шенствования энергетического обеспечения мио-цитов [25]. Реализация этих функций в филогенезе и привела в итоге к синтезу Инс, который далее, мы полагаем, сформировал систему депонирова­ния энергетического субстрата.

Основная биологическая роль Инс, по-видимо­му, — энергетическое обеспечение функции локо-моции. Поэтому длительно в филогенезе единст­венными Инс-зависимыми клетками были миоци-ты; в них Инс сформировал Глют-4 и депо глико­гена для функции локомоции. В результате этого in vivo сформировано 2 функционально разных пула гликогена: пул в гепатоцитах для компенсации ги­погликемии в межклеточной среде и пул гликогена в миоцитах для функции локомоции. После интен­сивной физической нагрузки рыхлые гранулы гли­когена занимают 3% цитозоля, при действии Инс — 40% [2]. Следовательно, количество Глю, кото­рое можно при действии Инс депонировать в форме гликогена, определено в первую очередь числом миоцитов, т. е. массой мышечной ткани.

Инс активирует быстрое перемещение на мем­брану дополнительного количества Глют-4; произ­водительность же Глют возрастает незначительно [42]. Функция рецепторов к Инс изучена не пол­ностью; максимальное поглощение Глю миоцита-ми происходит тогда, когда Инс связывают не бо­лее 10% рецепторов [23]. Возможно, что существует несколько поколений Инс-рецепторов с разной аффинностью к гормону. Данное предположение подтверждает тот факт, что часть комплексов Инс + рецептор миоциты поглощают и подвергают про-теолизу. Усиление поглощения клетками Глю и ее окислительное фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат при действии гексокиназы требуют О2, уси­ления оксигенации миоцитов. При действии Инс количество открытых капилляров на единицу пло­щади скелетных мышц возрастает в 4—6 раз [5]. При существенном увеличении сечения капилляр­ного русла усиление перфузии мышц достигается путем увеличения сердечного выброса и некоторо­го повышения артериального давления.

В многоклеточном организме, соблюдая биоло­гический "принцип федеративное™", центральная гуморальная регуляция in vivo, как представляется, сосуществует с ауторегуляцией каждой из клеток. При гипергликемии и гиперИнс миоциты усили­вают депонирование Глю в форме гликогена. Когда депонировать гликоген уже негде, миоциты, руко­водствуясь ауторегуляцией, "убирают" Глют-4 с мембраны [48], формируя, по нашему мнению, фи­зиологичную резистентность к Инс. Чувствитель­ность миоцитов к Инс восстановится, как только начнут сокращаться миоциты, произойдет актива­ция гликогенолиза и возвратятся на мембрану Глют-4. Основным способом преодоления физио­логичной резистентности к Инс является усиление функции миоцитов [35]. Чем больше масса мышеч­ной ткани, чем длительнее и интенсивнее сокра­щаются миоциты, тем реже наступает функцио­нальная резистентность к Инс, ниже гиперглике­мия после еды и меньше Глю вынуждены депони­ровать адипоциты.

По мере становления в филогенезе функции ло­комоции (длительная, интенсивная физическая ак­тивность — миграции и перелеты) состояние ги­пергликемия + гиперИнс + физиологичная рези­стентность миоцитов к Инс возникало все чаще, приводя особей к гибели. Проблема, где и в какой форме депонировать энергетический субстрат для функции локомоции, приобретала все большее значение. Мы полагаем, что в филогенезе эта про­блема была решена путем совершенствования сис­темы Инс.

Цели, для исполнения которых в филогенезе синтезирован Инс, на уровне миоцитов не достиг­нуты. Инс не сформировал активное поглощение Глю даже Инс-зависимыми миоцитами [56]. При­чиной этого является то, что активно, путем рецеп-торного эндоцитоза клетки поглощают только гид­рофобные вещества, а Глю гидрофильна. К тому же депонировать Глю в форме гидрофильного, раз­ветвленного (а потому рыхлого) полимера гликоге­на также неоптимально. Необходимо реализовать

КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА, № 2, 2005

такой вариант, который позволил бы превратить Глю в гидрофобное вещество и компактно депони­ровать все поступающие с пищей субстраты — Глю иЖК.

Реализация в филогенезе действия Инс привела к тому, что многоклеточные организмы стали за­пасать энергетический субстрат не в форме глико­гена, а в форме С16.0-пальмитиновой насыщенной ЖК (ПнЖК) [21, 36]. Поскольку ПнЖК полярная и депонировать ее невозможно, гепатоциты стали этерифицировать ПнЖК со спиртом, глицерином и синтезировать ТГ. Функционально ПнЖК — это гидрофобная форма Глю. После этого in vivo клет­ки стали депонировать Глю в двух формах: гидро­фильный, рыхлый гликоген и гидрофобные, плот­но упакованные ТГ. Согласно единению основных этапов фил о- и онтогенеза, при гипергликемии и гиперИнс in vivo гепатоциты и миоциты вначале депонируют Глю в форме гликогена. Далее, при формировании физиологичной резистентное™ миоцитов к Инс из оставшегося пула Глю гепато­циты синтезируют ПнЖК и этерифицируют ее в ТГ, активирует липогенез Инс.

Гепатоциты, как и миоциты, депонируют в ци-тозоле только ограниченное количество ТГ; далее клетки, используя реакцию экзоцитоза, продолжа­ют депонировать ТГ уже в межклеточном про­странстве. Со временем это приводит к стеатозу, жировой инфильтрации печени и гибели особей. Поэтому в филогенезе Инс инициировал "специа­лизацию" клеток рыхлой соединительной ткани, основной функцией которых стало депонирование энергетического субстрата в форме ТГ; это адипо-циты. Со временем они не только депонировали ТГ, образованные в гепатоцитах, но и стали синте­зировать ПнЖК из Глю in situ de novo [37].

Адипоциты депонируют в виде ТГ все принятые с пищей нЖК и ннЖК, а также всю ПнЖК, син­тезированную из Глю. In vivo Инс-зависимые клет­ки — только миоциты и адипоциты; только они синтезируют и выставляют на мембрану Инс-зави­симые Глют-4 [43]. Однако адипоциты начинают депонировать Глю только после того, как перегру­женные гликогеном миоциты формируют физио­логичную резистентность к Инс. Чем меньше Глю депонируют миоциты, тем больше ТГ запасают адипоциты. Однако механизмы ауторегуляции кле­ток едины, и крупные, загруженные ТГ адипоциты, как и миоциты, несмотря на гипергликемию и ги-перИнс, формируют физиологичную резистент­ность к Инс. В этой ситуации Инс, действуя на бла-стные клетки, активируют формирование новых адипоцитов, которые начинают депонировать ТГ [19]. Таким образом, в биологии число адипоцитов in vivo определено главным образом количеством принятых с пищей субстратов — Глю и ЖК [31].

В филогенезе формирование адипоцитов и жи­ровой ткани произошло поздно; даже такие позво­ночные, как рыбы, не имеют адипоцитов и депо­нируют ТГ между миоцитами. Среди всех тканей жировая ткань самая "молодая" [30]. Совершенст­вование регуляции жировой ткани как органа, функциональная дифференцировка отдельных пу­лов адипоцитов продолжаются и сейчас [49, 50].

При этом все регуляторные факторы жировой тка­ни действуют гуморальным путем [7].

Однако депонирование энергетического суб­страта происходит в адипоцитах, в то время как функцию локомоции реализуют миоциты. До син­теза Инс миоциты пассивно поглощали нЖК и ннЖК в форме неэтерифицированных жирных ки­слот (НЭЖК) из ассоциатов с липидпереносящим белком альбумином; поглощение происходило пу­тем пассивной диффузии через плазматическую мембрану по градиенту концентрации [10]. Повы­шение НЭЖК в межклеточной среде и усиление пассивного поглощения миоцитами НЭЖК ини­циировали гормоны. Однако для реализации био­логической функции локомоции пассивного по­глощения миоцитами ЖК стало явно недостаточ­но. Поэтому в филогенезе Инс инициировал фор­мирование активного рецепторого поглощения клетками ЖК в форме ТГ. В филогенезе это дос­тигнуто путем синтеза нового липидпереносящего белка апоЕ [33].

В филогенезе апоЕ синтезирован намного позже всех иных апо (апоА-I, апоВ-48, апоВ-100); в отли­чие от всех апо апоЕ имеет специфичный домен для взаимодействия белок—белок, и если все апо синтезируют гепатоциты, то апоЕ синтезируют большинство клеток in vivo. Мы полагаем [11], что апоЕ, взаимодействуя с каждым из уже функцио­нирующих апо, сформировал кооперативные ре­цепторы, в частности апоЕ/В-100-рецепторы. Ис­пользуя их, клетки in vivo стали активно поглощать ЖК в форме ТГ в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). При этом активный рецепторный эндоцитоз миоцитами ЖК в форме ТГ в ЛПОНП сочетается с Инс-активированным поглощением Глю. Инс, регулируя окисление мио­цитами двух субстратов энергии (Глю и ЖК), обес­печивает потребности миоцитов при реализации функции локомоции [11].

Как следует из наших исследований, активные формы кислорода окисляют олеиновую ннЖК в 10 раз быстрее, чем ПнЖК. Соответственно этому Инс в адипоцитах активирует ферменты элонгазы и десатуразы ЖК, которые превращают ПнЖК в быстро окисляемую олеиновую ннЖК [55]. Это действие Инс является основой того, что степень ненасыщенности ЖК (количество в них двойных связей) в ТГ адипоцитов является более высокой, чем в ТГ гепатоцитов [29]. Чем больше ннЖК эте-рифицировано в ТГ адипоцитов, тем более активно происходят их липолиз и секреция в кровь при дей­ствии липолитических гормонов. Одновременно чем больше ПнЖК этерифицировано в ТГ адипо­цитов, тем менее активно их гидролизует гормон-зависимая липаза, тем медленнее они выходят в кровь и тем медленнее окисляют их митохондрии миоцитов. Показано, что такие антидиабетические препараты, как тиазолидинедионы, активируют в адипоцитах превращение ПнЖК в олеиновую ннЖК [39].

Система эндокринной регуляции функциониру­ет таким образом, что только Инс формирует эн­догенный пул субстратов энергии, депонируя гли­коген и ТГ. In vivo Инс является единственным "бюджетобразующим" гормоном, в то время как все иные гормоны расходуют "бюджет энергии" на реа­лизацию функций in vivo: морфогенез, рост и раз­витие, размножение, анаболическое действие, син­дром компенсаторной противовоспалительной за­щиты, реакцию стресса. При этом каждый из гор­монов активирует в цитозоле подчиненных ему клеток белки, которые втягивают в цитозоль нЖК и ннЖК [52]. Все гормоны функционально явля­ются синергистами; так, адреналин может обеспе­чить энергетические потребности реакции стресса (Глю и НЭЖК) только после того, как Инс сфор­мирует депо гликогена и ТГ в миоцитах и адипо-цитах. Поэтому термин "контринсулярные" гормо­ны не соответствует действительности.

Заметим, что все гормоны до Инс активировали поглощение клетками нЖК и ннЖК в форме НЭЖК путем пассивной диффузии через мембра­ну; при активации поглощения НЭЖК миоциты перестают окислять Глю. И только Инс может в миоцитах скоординированно регулировать окисле­ние двух субстратов энергии: Глю и ЖК. Поэтому при патологии эндокринных желез, включая и диа­бет типа 1, in vivo нарушены поглощение клетками и метаболизм только нЖК и ннЖК. Гормонами, регулирующими в филогенезе in vivo поглощение клетками ЭСпЖК, являются только эстрогены. За­метим, что патологией ЭСпЖК является и диабет типа 2.

Как это изложено нами ранее, резистентность к Инс может быть физиологичной, функциональной и структурно обусловленной [10]. Ив каждом слу­чае пути преодоления ее являются разными. "Обя­занность" Инс регулировать поглощение миоцита-ми как Глю, так и НЭЖК является основой того, что генетические дефекты на путях поглощения и метаболизма миоцитами Глю приводят к высокому уровню в крови ТГ и НЭЖК [28]. В свою очередь врожденные нарушения рецепторного поглощения клетками ЛПОНП, как при семейной комбиниро­ванной гиперлипопротеинемии [17], сопровожда­ются структурной резистентностью миоцитов и адипоцитов к Инс и гипергликемией. Сходным яв­ляется и патогенез метаболического синдрома [11], все клинические проявления которого являются следствием нарушения активного поглощения ЖК в форме ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза. Функциональная рези­стентность к Инс развивается при активации эндо­генного или экзогенного воспаления [12, 46]. Функциональная резистентность к Инс зависит также от того, какие и сколько нЖК этерифициро-вано в ТГ пищи [54].

Рассмотрение роли Инс с позиций фундамен­тальной медицины показывает, что поддержание верхнего уровня нормогликемии в пуле межклеточ­ной и внутрисосудистой жидкости является след­ствием активации поглощения клетками Глю и ее превращения в гликоген, ПнЖК и ТГ. Формиро­вание в филогенезе биологической функции локо-моции, синтез Инс и приведенных выше функцио­нальных систем по сути вывело многоклеточные организмы на новый уровень гуморальной регуля­ции всех метаболических процессов in vivo. Заме­тим, что сформированное при действии Инс апоЕ/ В-100-рецепторное поглощение ЖК (и Глю в форме ПнЖК) используют все клетки, когда они, уси­ливая функциональную активность, поглощают дополнительное количество ТГ. Основным же контрпартнером, который реализует действие Инс, являются активность миоцитов, физическая на­грузка. В филогенезе Инс миллионы лет формиро­вал систему энергетического обеспечения биологи­ческой функции локомоции — длительной, интен­сивной физической нагрузки; ту биологическую функцию, которую вид Homo sapiens (человек не разумный) в одночасье практически утерял.

 

ЛИТЕРАТУРА

1.  Выборнова И. И., Епифанов С. Ю., Каданцев В. И., Коно-ненко К. М. II Физиол. человека. — 1997. — Т. 23, № 1. — С. 70-80.

2.  Кендыш И. Н. Регуляция углеводного обмена. — М, 1985.

3.  Корниенко И. А.,  Сонькин В. Д. // Физиол. человека. —

1999.  - Т. 25, № 1. — С. 98-108.

4.  Крепе Е. М. Липиды клеточных мембран. — Л., 1981.

5.  Линхард Г. Е., Слот Я. У., Джеймс Д. Э., Мьюклер М. М. // В мире науки. — 1992. — № 3. — С. 22—28.

6.  Наточин Ю. В. // Рос. физиол. журн. — 2002. — № 2. — С. 129-143.

7.  Панков Ю. А. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, вып. 12. — С. 1600-1615.

8.  Скуратова С. А.,  Оганов В. С, Мурашко Л. М., Ширвин-ская М. А. И Постнатальная дифференцировка скелетных мышц. Онтогенез млекопитающих в невесомости / Под ред. О. Г. Газенко. - М., 1988. - С. 88-96.

9.  Судаков К. В. // Рос. физиол. журн. — 2002. — № 12. — С. 1590-1599.

10.  Титов  В. Н.   Атеросклероз  как  патология   полиеновых жирных кислот. Биологические основы теории атерогене-за. - М., 2002. - № П. - С. 418-482.

11.  Титов В. Н. И Вестн. РАМН. - 2003. - № 7. - С. 40-43.

12.  Титов В. К, Осипов С. Г. Атеросклероз. Роль эндогенно­го воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. — М., 2004. - С. 221-232.

13.  Уголев А. М. Естественные технологии биологических сис­тем. - Л., 1987.

14. Хавинсои В. X, Кветной И. М., Ашмарин И. П. // Успехи соврем, биол. — 2002. — Т. 122, вып. 2. — С. 190—203.

15.  Чарлин В. А. // Успехи соврем, биол. — 1990. — Т. 109, вып. 3. - С. 440-452.

16. Ahlgen U., Pfatt S. L., Jessel Т. М. // Nature. - 1997. -Vol. 385. - P. 257-260.

17.  de Beer F., StalenhoefA. F. H., Hoogerbrugge N. et al. // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 294-299.

18.  Bjorklund A., Yaney G., McGarry J. D., Weir G. // Diabetolo-gia. - 1997. - Vol. 40. - P. 24-26.

19.  Blakinty R, Harding J. J. // Biochem. J. - 1992. - Vol. 288. - P. 301-307.

20.  Boirie Y. // Trends Endocrin. Metab. — 2003. — Vol. 14. — P. 393-437.

21.  Bonen A., Luiken J., Liu S. et al. // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 275. - P. 471-478.

22.  Burcelin R., Crivelli V., Perrin С et al. // J. Clin. Invest. — 2003. - Vol. 111. - P. 1555-1562.

23.  Clark S. F, Molero J. C, James D. E. // J. Biol. Chem. -

2000.  - Vol. 275. - P. 3819-3826.

24.  CollbettJ., Serup P., Bonner-Weir S., Nielsen J. H. // Diabeto-logia. - 1997. - Vol. 40. - P. 27-32.

25.  Collins-Naakai R. I., Noxenworthy D., Lopaschuk G. D. // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267. - P. H1826-H1871.

26.  Depre C,   Vanoverschelde J. L. // Circulation. —  1999. — Vol. 99. - P. 578-588.

27.  EinegodD., Scaglia L, Bonner-Weir S. // Diabetes. — 1995. — Vol. 44. - P. 249-256.

28.  Fernandez-Real J. M., Broch M., Vendrell J., Ricart W. // Dia­betes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 1362-1368.

29.  Field С J., Goruk S. D., Wierzbicki A. A., Clandinin M. T. // Int. J. Obesity. - 1989. - Vol. 13. - P. 747-756.

30.  Fruhberck G., Gomez-Ambrosi J., Muruzabal F. J., Burrell A. // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 827-847.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА, № 2,2005

31.  Gomez F. E., Miyazaki M., Kim Y. С. et al. // Biochemistry. — 2002. - Vol. 41. - P. 5473-5482.

32.  Guma A., Zierath J. R.,   Wallberg-Henrickson H,  Klip A. // Am. J. Physiol. - 1995. - Vol. 268. - P. E613-E622.

33.  Hagberg J. M., Wilund K. R., Ferrell R. E. // Physiol. Genom-ics. - 2000. - Vol. 4. - P. 101-108.

34.  Hediger M. A., Romero M. F. // Eur. J. Physiol. — 2004. -Vol. 447. - P. 465-468.

35.  Herniksen E. J. // J. Appl. Physiol. - 2002. - Vol. 93. -P. 788—796.

36.  Hudgins L. С. И Proc. Soc. Exp. Biol. - 2000. - Vol. 225. -P. 178-183.

37.  Itoh V., Kawamata Y., Harada M. et al. // Nature. — 2003. — Vol.422. -P. 173-176.

38.  Jonsson J.,   Carlson  L.,   Edlund E. // Nature. —   1994. — Vol. 371. - P. 606-609.

39.  Komera R., Vrana A. // Physiol. Res. — 1998. — Vol. 47. — P. 215-225.

40.  Kono Т., Robinson F. W., Blevins T. L, Ezaki O. // J. Biol. Chem. - 1982. - Vol. 257. - P. 10942-10947.

41.  Kraegen E. W., Sowden J. A., Halstead M. B. // Biochem. J. — 1993. - Vol. 295. - P. 287-293.

42.  Laakso M., Edelman S. V., Brechtel G., Baron A. D. // Diabe­tes. - 1992. — Vol. 41. — P. 1076—1083.

43.  Liu L. В., Omata W., Kojima I., Shibata H. // J. Biol. Chem. - 2003. — Vol. 278. — P. 30157—30169.

44.  Machraoui L.,  Rodolisse A., Barbat A. // Ibid. —  1994. — Vol. 269. - P. 629-633.

45.  Marshall S., Green A., Olefsky J. M. // J. Biol. Chem. - 1981. - Vol. 256. - P. 11464-11470.

46.  Matsumoto K., Sera  Y., Abe Y. et al. // Atherosclerosis. — 2003. - Vol. 169. - P. 317-321.

47.  McGarry J. D. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 7-18.

48.  Moller D. E., Flier J. S. // N.  Engl. J. Med. -  1991. -Vol. 325. - P. 938-948.

49.  Perez C, Fernandez-Galaz C, Fernandez-Agullo T. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 347-353.

50.  Sandhofer A., Laimer M., Ebenbichler С F. et al. // Obesity Res. - 2003. - Vol. 11. - P. 760-768.

51.  Seltzer H. S. // J. Lab. Clin. Med. - 1982. - Vol. 100. -P. 815-828.

52.  Stahl A. // Eur. J. Physiol. - 2004. - Vol. 447. - P. 722-727.

53.  Stoka A. M. // J. Mol. Endocrinol. — 1999. — Vol. 22. — P. 207-225.

54.  Summers L. K. M., Fielding B. A., Herd S. L. et al. // J. Lipid Res. - 1999. - Vol. 40. - P. 1890-1898.

55.  Vessby В., Gustafsson J. В., Tengbland S. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 967. - P. 183-195.

56.  White M. F. И Science. - 2003. - Vol. 302. - P. 1710— 1711.

57. Xu L. Z.,   Weber I. Т.,  Harrison R. W. // Biochemistry. — 1995. - Vol. 34. - P. 6083-6092.



Разместил: nail [08/06/2005]

 
· Больше про Фундаментальная медицина
· Новость от nail


Самая читаемая статья: Фундаментальная медицина:
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА - 2


Средняя оценка: 4.88
Ответов: 9


Пожалуйста, проголосуйте за эту статью:

Отлично
Очень хорошо
Хорошо
Нормально
Плохо



 Напечатать текущую страницу Напечатать текущую страницу


Извините, комментарии не разрешены для этой статьи.

oem Adobe Photoshop CS + Adobe ImageReady CS buy cheap oem Adobe Photoshop CS2 + Image ready CS2 buy

Strata 3D CX 5.5 buy and download

download Adobe Creative Suite 3 Web Premium best
G7 Productivity Systems VersaCheck Platinum 2010 oem soft Gael MindGenius Business 2005 2.11

Архив статей  ::  Добавить новость ::  Контакт с автором ::  Рекомендовать Нас

RusNuke2003 theme by PHP-Nuke по-русски

© Исянов Н.Н.


MedLinks - Вся медицина в Интернет Web site powered by PHP-Nuke PHP-Nuke по-русски

All logos and trademarks in this site are property of their respective owner. The comments are property of their posters, all the rest © 2002 by me.
You can syndicate our news using the file Продвижение сайта or Photoshop CS6
PHP-Nuke Copyright © 2005 by Francisco Burzi. This is free software, and you may redistribute it under the GPL. PHP-Nuke comes with absolutely no warranty, for details, see the license.
Открытие страницы: 0.13 секунды
The Russian localization - project Rus-PhpNuke.com